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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
习近平近70小时印尼行的三个“特别”******
(近观中国)习近平近70小时印尼行的三个“特别”
中新社印度尼西亚巴厘岛11月17日电 题：习近平近70小时印尼行的三个“特别”
中新社记者 郭金超 梁晓辉
第十次开启“G20时间”、密集会见多国领导人、中印尼两国元首年内再次线下互动……时隔9年再访巴厘岛，习近平这次印尼之行，是中国最高领导人在二十大之后首次出访的首站。
从抵达到离开，习近平近70小时的印尼巴厘岛之行有三个“特别”，诠释着向未来的中国与世界。
当地时间11月14日下午，国家主席习近平乘坐专机抵达印度尼西亚巴厘岛努拉莱伊国际机场，应邀出席二十国集团领导人第十七次峰会。这是习近平和夫人彭丽媛在机场受到印尼对华合作牵头人、海洋与投资统筹部部长卢胡特，巴厘省省长科斯特等高级官员热情迎接。 新华社记者 申宏 摄第十次参会，特别背景下的“G20时间”
这次二十国集团(G20)领导人印尼巴厘岛峰会被认为是“全球经济在衰退威胁下的一次紧急救援”。
二十国集团不仅属于二十个成员，也属于全世界，G20的使命与全球百姓的日子紧紧相连。在峰会开幕的当天，联合国恰巧宣布“80亿人口日”到来。“80亿人口时代如何过上好日子？”成为人类对未来的惕厉和警醒。
这是习近平连续第十年出席或主持G20峰会。习近平在峰会的第一阶段会议讲话中，“发展”一词出现40次，是最醒目的关键词。他强调，“我们要比以往任何时候都更加重视发展问题。”
习近平在峰会上也再次提到全球发展倡议，呼吁推动更加包容、更加普惠、更有韧性的全球发展。
外界称，这也正找到了实现峰会主题“共同复苏、强劲复苏”最关键的驱动力。
中方倡议受到各方的积极回应。16日发表的G20巴厘岛峰会宣言亦指出，各国将采取协调行动，推进强劲、包容、韧性的全球复苏以及创造就业和增长的可持续发展议程。
客场中的“主场外交”，特别忙碌的代表团驻地
习近平此行是本次巴厘岛峰会的焦点。有外媒称，各国领导人争相与这位世界第二大经济体领导人面对面交谈。
近乎接踵而至的国际政要，让中国代表团驻地变得特别忙碌。有评论称，中方俨然于客场中寻找到“主场位”。
14日，中美元首会晤在G20峰会前夕率先举行。这是拜登执政后两位领导人首次面对面会晤，持续3个多小时，议题“覆盖了两国关系最重要的方面和当前最紧迫的地区和全球性问题”。全球瞩目这次大国间的“握手”，认为会晤释放出中美管控分歧的强烈信号。
当地时间11月14日下午，国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。 新华社记者 燕雁 摄峰会开幕后，双边会见尤为频密。15日峰会第一天，习近平密集会见了8位前来出席峰会的外国领导人。
中共二十大后，中国将带给世界什么？机遇，成为习近平频繁提及的关键词。
与法国总统马克龙会见时，他说，“将为包括法国在内的世界各国提供新机遇”；在与联合国秘书长古特雷斯的会见中，他表示“以中国新发展为世界带来新机遇”。面对西班牙首相桑切斯，他说，中国推进中国式现代化，坚持高质量发展，将为包括西班牙在内的世界各国带来新的发展机遇……“中国新发展，世界新机遇”，中国如是告诉世界。
密集双边会见中，有的是首次会见，比如韩国总统尹锡悦、澳大利亚总理阿尔巴尼斯，有的则是年内第二次会见，例如阿根廷总统费尔南德斯。结“新朋”会“老友”，中国代表团驻地的高热度，折射世界对中国的态度。
驶入快车道，特别可感的中印尼互动
“开始！”
随着习近平和印尼总统佐科下达指令，崭新的综合检测车缓缓驶出车站并逐渐加速前行。
这一雅万高铁试验运行的场景，是中印尼元首会谈前的一项特殊安排。作为印尼第一条高速铁路，雅万高铁既是中印尼共建“一带一路”的标志性工程，也是中国高铁首次全系统、全要素、全产业链在海外落地。
有评论称，与雅万高铁一样，中印尼命运共同体也正乘上“高速列车”，驶向命运与共的未来。
资料图为印尼雅万高铁建设现场。 中新社发 王增堃 摄今年是中印尼关系高速发展的“大年”。7月，佐科访华，成为北京冬奥会后首位访华的外国元首。那次访问中，两国元首共同确立了共建中印尼命运共同体的大方向。
此次会谈，习近平与佐科进一步就共建中印尼命运共同体达成重要共识，一致同意以明年中印尼建立全面战略伙伴关系10周年为契机，打造高水平合作新格局。
“中国愿同印尼相携相助、结伴同行。”会谈中，习近平的这句话，进一步传递了两国构建命运共同体“共进退、同发展”的温度。
印尼民众则会对此更可感。雅万高铁建成后，从雅加达到万隆，3个多小时变40分钟，不仅让民众出行提速，也助当地发展提速。中印尼为发展中国家团结合作、互利共赢提供了样板。
17日，习近平的专机从巴厘岛起飞，目的地是泰国曼谷。在那里，他将出席亚太经合组织第二十九次领导人非正式会议并对泰国进行访问。中国与世界的密集互动，仍将持续。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎）
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